Захисні групи в орг хімії. Планування багатостадійних синтезів. Використання захисних груп у синтезі. Введення S-бензгідрильного захисту

ЗАХИСНІ ГРУПИ, що тимчасово вводяться в орг. з'єдн. для збереження при хім. реакціях певних реакцій. центрів. 3. р повинні відповідати слід. вимогам: а) вибірково захищати (блокувати) певні функції. групи; б) бути стійкими до намічених перетвор. молекули; в) вибірково видалятися, регенеруючи вихідну групу за умов, коли інші частини не змінюються. 3. р. вводять з допомогою реакцій заміщення, приєднання, та інших. Для осн. функцій. груп (ВІН, ЗІ, СООН, NH 2 , NHR, SH) відомо більше 1200 захисні групиДуже часто захисні групивикористовують у пептидних синтезах; завдяки їх використанню здійснено повний синтез мн. складних орг. молекул, наприклад, . бичачої. Нижче наведено наиб. поширені захисні групиАлкільні та близькі до них за будовою групи захищають ОН, СООН, SH з утворенням соотв. . та сульфідів. Способи видалення таких 3. г.: метильної - дією ВВr 3 Me 3 SiI з гідроксильною або лужною з карбоксильної групи; аллильной - в с послід. гідролізом; b-метоксиэтоксиметильной СН 3 ОСН 2 СН 2 ОСН, -обробкою кислотами Льюїса, такими, як ZnBr 2 TiCl 4 ; метилтіометильною CH 3 SCH 2 - дією Hg, Ag, Сu. Арилалкільні групи захищають NH 2 (NHR), ОН, СООН, SH з утворенням соотв. заміщених. простих та складних ефірів, сульфідів. Приклади таких 3. р.: бензильна - легко видаляється за умов . п-метоксибензильна селективно знімається при 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном, трифенілметильна - поряд з гідрогеноліз видаляється в кислому середовищі. Гетероцикліч. групи використовують для захисту ВІН та SH з утворенням змішаних ацеталей та тіоацеталей. Тетрагідропіранільна та тетрагідрофурильна 3. р. стійкі до дії металоорг. реагентів та легко видаляються при дії кислот; тетрагідротіопіранільна та тетрагідротієнільна стійкіша до кислот, проте легко гідролізуються в присутності Hg та Ag. Алкілідена та арилалкілідена групи захищають первинні аміни, 1,2- та 1,3-діоли з утворенням соотв. азометинів, цикліч. ацеталей та кеталей. Такі захисні групи, наприклад, метиленова, етилиденова, ізопропіліденова, бензилиденовая та її аналоги, легко видаляються при кислотному гідролізі. Ацильні групи захищають ОН, NH 2 (NHR), SH з утворенням складних ефірів, карбонатів, карбаматів, тіоефірів, уреїдів. Ці групи, наприклад, формальна, ацетильна, бензоїльна, пивалоїльна, 1-адамантоільна, досить стійкі в кислому середовищі і легко знімаються дією основ або LiAlH 4 . Адамантоїльна група, на відміну від інших ацильних, стійка до дії магній-і літійорг. з'єднань. Алкоксикарбонільні групи близькі за властивостями до ацильних. N-Фенілкарбамоїльна група більш стійка до лужного гідролізу. Силільні групи захищають ОН, SH, NH 2 (NHR), СООН, утворюючи силілові ефіри та силілзаміщені аміни. Триметил-, триетил-, триізопропіл-, трет-бутілметил-, трет-бутилдифенілсилільні групи (у цьому ряду збільшується стійкість в умовах кислотного гідролізу) легко видаляються при дії фторид-аніону; останні з перелічених силільних груп - одні з наиб. універсальних та наиб. часто використовуваних захистів ВІН. Алкоксильні та близькі до них за будовою групи захищають карбонільну ф-цію, утворюючи ацеталі та дитіоацеталі, у т. ч. циклічні. Такі захисні групи, наприклад, диметокси-, діетокси-, етилендіокси-і пропілендіоксигрупи, видаляють кислотним гідролізом, причому цикліч. захисні групибільш стійкі, а швидкість гідролізу пропілендіоксигрупи вище, ніж етилендіоксигрупи. Ді(метилтіо)-, ді(бензилтіо)-, етилендітіо- та пропілендітіогрупи гідролізуються в нейтральних умовах у присутності Hg, Ag, Cu. Азотовмісні групи захищають карбонільну ф-цію з утворенням оксимів, гідразонів, азометинів, карбоксільну - з утворенням гідразидів; зазначені похідні видаляються дією кислот. Літ.:Захисні групи в органічній хімії, пров. з англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, У. Г. Яшунський.

Виберіть першу літеру у назві статті.

Сторінка «ЗАХИСНІ ГРУПИ»підготовлена ​​за матеріалами

При захисті будь-яких функціональних груп, які необхідно зберегти при проведенні запланованих хімічних реакцій по інших частинах молекули, реалізується наступний ланцюжок хімічних перетворень:

1) Введення захисної групи (P) у вихідний субстрат S;

2) Реакція між захищеним субстратом S і використовуваним реагентом Y;

3) Наступне видалення блокуючої групи P та утворення продукту SY.

Сильна нуклеофільність, легка окислюваність та кислий характер тіольної групи цистеїну вимагають селективного блокування групи на всіх стадіях синтезу. У 1930 р. дю Виньо вперше застосував S-бензильний залишок для захисту тіольної функції. У наш час дедалі більшого значення набувають такі групи, які можуть призводити прямо до дисульфідного зв'язування з утворенням цистину без попереднього деблокування. Для утворення дисульфідних містків служать методи йодолізу, роданолізу (диродановий метод або метод Хіскн) або метод Камбер (за допомогою метоксикарбонілсульфенілхлориду Cl-S-CO-OCH3).

Найбільш уживаними тіолзахисними групами є ациламіїометилнапівноацетал (S.N-ацеталі), тіоацеталі, тіоефіри, тіоуретани та несиметричні дисульфіди.

Незважаючи на значну кількість захисних груп, запропонованих для блокування тіольної функції, пошук нових реагентів триває, тому що кожна з груп має ряд недоліків.

Дифенілметил

пептидний захист тіольний ангідрид

Дифенілметил (або інакше бензгідрил) є радикалом дифенілметану.

Мал. 6.

Дифенілметан може бути отриманий з бензолу і хлористого бензилу (1.1) із застосуванням як конденсуючого агента хлористого алюмінію, фтористого водню, хлористого берилію, подвійної солі хлористого алюмінію та хлористого натрію, цинкового пилу, хлор.

Бензол та бензиловий спирт дають дифенілметан при дії фтористого бору, фтористого водню або хлористого берилію (1.2).

Дифенілметан був отриманий також з бензолу, хлористого метилену та хлористого алюмінію (1.3) та з бензолу, формальдегіду в середовищі концентрованої сірчаної кислоти (1.4). Відновлення бензофенолу до дифенілметану було здійснено дією йодисто-водневої кислоти і фосфору, натрію і спирту, і сплавлення з хлористим цинком і хлористим натрієм (1.5). Конденсацію хлористого бензилмагнію з бензолом з утворенням дифенілметану можна здійснити додаванням невеликих кількостей магнію та води (1.6).

S -Бензгідрильний захист

За даними класичних досліджень тіоефіри - найбільш відомі та широко використовувані захисні групи для тіолів. Тіоефірні похідні цистеїну або інших тіол зазвичай отримують реакцією нуклеофільного заміщення, в якій меркаптофункція виступає як нуклеофіл. Бензгідрил використовується для захисту тіолів у вигляді бензгідрилового ефіру.

2.2.1 Введення S-бензгідрильного захисту

S-Бензгідрильну захисну групу вперше запропонували Зервас та Фотакі. Вони показали, що для введення бензгідрильного захисту можна використовувати не тільки тіоефіри, а й хлориди. Так, наприклад, щоб ввести бензгідрильний захист в L-цистеїн, потрібно взяти підходящий хлорид і вплинути на хлоргідрат цистеїну в диметилформаміді.

Мал. 7.

2.2.2 Видалення S-бензгідрильного захисту

S - Бензгидрильну захисну групу видаляють нагріванням до 70°З трифтороцтової кислотою, що містить фенол, або з меншим успіхом 2 н. розчином бромистого водню в оцтовій кислоті за 50-55°С. Нещодавно в результаті детального вивчення умов реакції було показано, що при використанні трифтороцтової кислоти, що містить 2,5% фенолу (16 год, 30°С) або 15% фенолу (15 хв, 70°С) тіол утворюється практично з кількісним виходом. При додаванні 10% води вихід тіолу знижується, мабуть, через зниження кислотності реакційної суміші, що призводить до зменшення утворення сполученої кислоти з тіоефіру. За даними Кеніга та ін, трифтороцтова кислота при 70°З відсутність фенолу практично не діє на S-бензгидриловий ефір.

Зервакс і Фотакі показали, що S-бензгідриловий ефір L-цистеїну можна розщепити дією іонів срібла або ртуті.

Сакакібара та ін. запропонували видаляти S-бензгідрильну захисну групу фтористим воднем та анізолом. Як і слід було очікувати, розщеплення сульфідів відбувалося швидко через велику стійкість катіонів, що утворюються.

S-Бензгідрильний захист можна зняти дією сульфенілтіоціанатів або родану у присутності сульфідного зв'язку використовуючи кислі умови.

Мал. 8. Схема видалення бензгідрильного захисту

Трет-бутільна захисна група

У пептидному синтезі для захисту тіольної групи також використовують трет-бутилові ефіри. Вони мають дуже велике значення для синтезу пептидів, т.к. трет - бутилефірна група дуже легко відщеплюється.

Мал. 9.

Трет-бутиловий ефір отримують при взаємодії спирту з надлишком ізобутилену в умовах кислотного каталізу (конц. H2SO4) при кімнатній температурі:

2.3.1 Введення трет-бутильної захисної групи

S-трет-бутиловий ефір вводиться і виходять наступним чином:

Також при обробці N - фталоїл - L - цистеїну ізобутеленом у присутності сірчаної кислоти як каталізатор з досить високим виходом отриманий трет-бутиловий ефір N - фталоїл - S - трет - бутил - L - цистеїну :

2.3.2 Видалення трет-бутильної захисної групи

Результати досліджень Ола, Кейна та ін. показали, що трет-бутильну групу можна видалити в кислому середовищі. Зрозуміло, однак, що якщо не застосовувати сильні кислоти, реакція йде повільно і положення рівноваги, як правило, несприятливо. Каллаган та співр. вивчаючи введення та видалення S-трет-бутільних груп у різних пептидах, дійшли аналогічного висновку.

Для гладкого видалення S-трет-бутильної групи в трет-бутилового ефіру S-трет-бутил-L-цистеїну випробуваний цілий ряд кислотних реагентів. Всі вони, за винятком трифтороцтової кислоти (найслабкішої з вивчених), призводять до звільнення деякої кількості цистеїну; найбільш ефективними виявилися сильні кислоти (хлорна кислота в оцтовій), але навіть у цих умовах був присутній S-трет-бутил-L-цистеїн. Однак Сакакібара та ін показали, що S-трет-бутильну групу можна гладко видалити з цистеїну під дією сильної кислоти та акцептора катіонів (фтористий водень - анізол).

Останню реакцію, що протікає при кімнатній температурі, можна використовувати для препаративних синтезів, оскільки вона дає високі виходи тіолів. Незважаючи на це, отримання S-трет-бутилтіоефірів цистеїну досі не знайшло застосування для захисту.

Але Бейєрман і Бонтеко показали, що S-трет-бутил-L-цистеїн розщеплюється при кип'ятінні з водним розчином хлориду ртуті ( II).